针对前列腺癌的双特异性CAR-T有望在本月完成早期临床试验，浅谈CAR细胞疗法的未来开发方面丨医麦猛爆料
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2020年9月20日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前，Tmunity Therapeutics宣布了新的人事变动：任命Vijay Reddy博士担任首席研究与开发官；任命Simona King担任首席财务官。同时也宣布了该公司的近期目标。
Tmunity公司近期的开发重点在于两个研发项目：针对前列腺癌的CAR-T以及TnMUC1 CAR-T；以及希望在年底之前完成其在宾夕法尼亚州东诺里顿的cGMP载体生产业务，并计划在2021年具备全功能的细胞生产能力。
据外媒Fiercebiotech报道，本月内Tmunity公司有望完成前列腺癌项目CAR-T的一项早期临床试验，目前，该CAR-T候选产品正在美国的6个临床站点进行1期临床试验。
攻克实体瘤的CAR-T第一梯队
Tmunity公司的前列腺癌项目是一款靶向PSMA和TGFβ的CAR-T。PSMA（前列腺特异性膜抗原）是一种在转移性去势抵抗前列腺癌细胞上过表达的抗原。转化生长因子β（TGFβ）是TME中最重要的调控因子之一，TGFβ可通过多种直接或间接的机制负向调节T细胞的功能，从而降低机体的抗肿瘤免疫能力和肿瘤免疫监视能力。
Tmunity公司的首席执行官Usman “Oz” Azam博士表示：“正常情况下，TGFβ结合T细胞，以阻止T细胞对肿瘤细胞进行免疫攻击，Tmunity将TGFβ受体工程化后将不会再干扰T细胞的工作，同时给CAR-T细胞带来持久的疗效。”
值得一提的是，Tmunity公司靶向PSMA和TGFβ的CAR-T候选产品是首批针对实体瘤开发的CAR-T细胞疗法之一。
另一款TnMUC1 CAR-T细胞则被开发用于治疗胰腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌等实体瘤，目前也处于临床开发阶段。
▲ Tmunity公司的研发管线（图片来源：tmunity）
PSMA CAR-T
事实上，除了Tmunity公司，Poseida Therapeutics也在开发靶向PSMA的CAR-T细胞P-PSMA-101，用于治疗转移性去势抵抗前列腺癌患者。P-PSMA-101利用Poseida专有的piggyBac DNA修饰系统开发，该系统能够产出很高比例的干细胞记忆T细胞（TSCM）。
今年5月，Poseida公司宣布，P-PSMA-101的临床试验中，完成首例患者给药。
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现货CAR-T
以上所提到的CAR-T产品全都是源自患者自身的，也就是自体CAR-T产品，尽管自体CAR-T细胞拥有许多优点，但是无可避免的是成本问题，这也是个性化疗法本身的局限性。
因此，同种异体（现货型）CAR-T凭借着低成本的优势在众多CAR-T策略中脱颖而出，成为目前CAR-T细胞的热门发展方向。与此同时，同种异体的产品最受关注的一点就是免疫排斥反应，例如移植物抗宿主病(GvHD)；以及CAR-T细胞常见的毒副作用（CRS和神经毒性等）。
▲ ALLO-501
但是随着研究发现，同种异体CAR-T产品在临床试验中表现出良好的安全性，举个例子——Allogene的同种异体CAR-T产品ALLO-501，Allogene公司的同种异体CAR-T产品的先驱之一。
ALLO-501是一种来自健康供体、TCRα恒定基因和CD52基因被破坏的、CD19 CAR-T细胞产品，其中TCRα恒定基因被破坏可以减少移植物抗宿主病（GvHD）风险，CD52基因被破坏以允许使用CD52单抗ALLO-647联用，用于选择性和延长宿主的淋巴细胞清除。
在ASCO 2020上，Allogene公布了其候选产品ALLO-501的早期试验数据，数据显示：没有观察到剂量限制性毒性或移植物抗宿主病（GvHD），ALLO-501具有可控制的安全性；总缓解率(ORR)为78%（7/9），有3个完全缓解(CR)和4个部分缓解(PR)。
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异基因T细胞的TCR可以识别受体的同种抗原，导致GVHD，因此Precision BioSciences提出将同种异体CAR-T细胞中的TCR通过基因编辑技术删去，该公司的首席执行官Matt Kane表示：“这可能会带来一些优势。”
同时基因工程也利用在定点插入CAR方面，第一代CAR-T细胞的CAR都是随机整合进T细胞中，这导致了疗效不稳定，随着基因工程的发展，定点插入CAR成为可能之后，这也是CAR-T研究的未来方向之一。
但是近期同种异体CAR-T领域遭到了一个阻碍，同为“现货”CAR-T开发企业第一梯队的Cellectis宣布，其现货CS1 CAR-T候选产品UCARTCS1A在临床研究中，一名患者接受接受了2级剂量（DL2）（据报道为300万个细胞）的UCARTCS1A治疗后，经历了等级未公开的CRS并在第25天死于心脏骤停。该试验被FDA喊停。
该事件引起了国内外媒体的广泛关注，尽管Cellectis公司正在审查这个病例，并且表示之后向FDA提交反馈之后，FDA将会再次审核是否允许该实验重新启动。
但是小编认为，该事件是一个行业警钟。同种异体策略旨在让更多的患者能够得到CAR-T治疗，以更便宜、更方便、更快速的方式。这也是未来除了生产工艺革命之外，目前有望有效减低CAR-T治疗成本的策略之一。同种异体CAR-T的发展可以说是非常重要的，但是本次事件之后，行业内正在进行同种异体CAR-T研发的企业都会更加谨慎的设计产品以及试验方案。
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当然，降低成本的策略不仅仅是同种异体策略，还有其它选择，例如选择非病毒载体递送系统，目前大多数CAR-T产品都是基于病毒载体开发的，但是病毒载体制备的CAR-T细胞涉及众多的生产和质量控制步骤，直接导致成本升高。
同时，相对于病毒载体系统而言，非病毒载体系统的生产工艺更加简单、容易进行质量控制。同时在存储上面来说，非病毒载体所使用的质粒DNA或mRNA稳定性更高，存储的要求也比病毒载体系统的RNA病毒更低，有效期更长。生产简化后的成本优势凸显。
给其它免疫细胞插上CAR
随着CAR细胞疗法研究的深入，CAR疗法已经不局限于传统的T细胞，已经拓展到NK细胞、巨噬细胞、以及T细胞的细分γδ T细胞等等。
自然杀伤细胞（natural killer cell, NK细胞）细胞是人体先天免疫系统的一部分，能对身体内遇到的各种病原体迅速作出反应，是抵御危险感染或异常细胞的第一道防线，是身体对抗癌症的正常储备。
NK细胞与获得性免疫系统中的细胞毒性T细胞，扮演着相近的角色。但它们之间不同的是：通常情况下，细胞毒性T细胞需要检测到病毒细胞表面的MHC，才会引起细胞因子的释放，进而导致靶细胞裂解或凋亡；而NK细胞可以在没有抗体或MHC的情况下，识别这些细胞并进行快速的免疫响应。对于那些失去自身标记的MHC-I型的细胞，NK细胞不经过激活就可以进行杀伤。而这些细胞通常是有害但不能被其他免疫细胞发现并消灭的。
NK细胞因不同于T细胞的非特异性识靶及杀伤机制，吸引科学家将工程CAR-T技术沿袭并用于CAR-NK改造。无论在体外细胞模型还是小鼠动物模型中，CAR-NK均显示出良好的肿瘤杀伤效果。同时基于NK细胞的多种抗癌策略也得到进一步开发。
巨噬细胞（Macrophages）在免疫抑制性微环境中更容易浸润肿瘤；是先天性免疫的关键效应细胞，具有强大的吞噬作用；可以作为抗原呈递细胞，能够启动患者自身的适应性免疫系统。
因此，CAR-M具有潜力克服传统CAR-T细胞障碍，例如能够运送至肿瘤内的治疗性细胞有限；肿瘤内存在明显的瘤内异质性；T细胞等白细胞难以穿透实体瘤；以及存在的免疫抑制性肿瘤微环境。
并且在现有的研究中，CAR-M也显示出对实体瘤的优势。
▲ γδ T细胞（图片来源：Lava）
γδ T细胞是指拥有γ链和δ链的γδ型受体的T细胞，与通常用于制备CAR-T疗法的αβ T细胞不同，γδ T细胞是先天免疫系统的一部分，只占人体内所有T细胞数量的5%左右。
一旦γδ T细胞识别出生理自身的改变，它们就能非常快速地响应，能够独立于MHC识别抗原，通过预先的编程来定位和破坏由癌症相关转化所引起的“应激”细胞，构成免疫系统的第一道、更快速的防御线。
同时，大多数癌细胞除了具有抗原和信号外，还能分泌一种叫做IPP(异戊烯焦磷酸)的物质。目前，在免疫细胞中，只发现γδ T细胞具有这种识别IPP的功能，在激活和增殖细胞后可攻击癌细胞。
因此，γδ T细胞也被称为是“CAR-T细胞的一个伟大的候选者”。
小结
随着CAR细胞疗法的发展，越来越多的研究证明CAR疗法在癌症以及其它疾病均拥有巨大的潜力，也造成了CAR细胞疗法领域日新月异，全面开花的局面。
但是，目前CAR-T细胞还存在相当的局限性，例如较高的成本、未形成标准化的生产、制备-患者的物流运输等等都需要进一步改进！
参考资料：
★“现货”病毒特异性T细胞疗法治疗新冠肺炎IND获得批准，马上启动临床概念验证试验丨医麦猛爆料
★CRISPR技术敲除HPK1有望克服CAR-T细胞耗竭，宇繁生物达成最新合作丨医麦猛爆料